方酰胺協(xié)同催化Click反應合成軸手性聯(lián)芳基1,2,4-三氮唑

“阻轉異構”是由于位阻效應導致化學鍵自由旋轉受阻而引起的立體化學異構現(xiàn)象，所形成的可拆分對映異構體成為“阻轉異構體”。阻轉異構現(xiàn)象廣泛存在于天然產(chǎn)物及生物活性分子中，軸手性配體以及催化劑亦廣泛應用于不對稱催化。1,2,3-三氮唑作為連接鏈模塊廣泛應用于連接各種功能分子片段，可作為酰胺、羧酸酯等結構單元的生物電子等排體改良藥物分子結構。點擊化學反應是構建1,2,3-三氮唑的重要方法，不對稱的點擊反應發(fā)展相對較少，多為去對稱化反應或者動力學拆分構建含有中心手性的三氮唑產(chǎn)物。不對稱點擊反應的方法構建軸手性三氮唑的方法還未見報道，其挑戰(zhàn)性在于傳統(tǒng)的銅催化的方法僅適用于端炔，無法催化大位阻的內(nèi)炔發(fā)生Click反應構建軸手性化合物。近日， 大學化學與化工學院 院士團隊 教授課題組在Click反應的研究中取得新進展， 首次采用小分子方酰胺催化結合銥催化實現(xiàn)了內(nèi)炔的不對稱點擊化學反應，高對映選擇性合成軸手性聯(lián)芳基三氮唑產(chǎn)物。該成果近期在線發(fā)表于 JACS。

1. 不對稱Ir(I)/方酰胺催化Click反應合成軸手性聯(lián)芳基三氮唑

在較優(yōu)條件下，該反應呈現(xiàn)了及其廣泛的底物適用范圍。一系列芳基以及烷基疊氮化合物均能反應，高產(chǎn)率高對映選擇性生成軸手性三氮唑產(chǎn)物。該反應具有100％的原子經(jīng)濟性、優(yōu)異的對映選擇性、良好的底物普適性以及溫和的反應條件等優(yōu)點。 另外采用非對映異構體的方酰胺催化劑O與O'，能夠高選擇性合成R與S兩種構型的產(chǎn)物，而方酰胺催化劑O與O'均能方便的從天然生物堿奎尼丁以及奎寧合成得到。該產(chǎn)物可以進一步轉化為一種新型的手性單膦配體 ( ClickPHOS )，其在鈀催化烯丙基取代、C-N偶聯(lián)等反應中具有潛在應用價值。

2. . 合成應用

為探究反應機理，作者進行了詳細的控制實驗。將羥基保護為甲氧基，無任何產(chǎn)物的生成，結合前期譚斌、閆海龍等課題組在聯(lián)烯醌中間體（VQM）的反應進展，作者推測該反應亦經(jīng)歷了小分子催化形成VQM中間體；進一步的投料順序研究發(fā)現(xiàn)，將金屬與小分子催化劑混合選擇性較高，如果將小分子催化劑與底物先混合，后加入金屬催化劑，對映選擇性大幅降低，證明該反應不是傳統(tǒng)的小分子/金屬催化的連續(xù)催化模式。結合反應條件篩選中發(fā)現(xiàn)，必須將金屬催化劑與方酰胺加熱活化一段時間，才能實現(xiàn)高對映選擇性，推測該反應中金屬與方酰胺配位形成了單一的雙功能催化劑。而在傳統(tǒng)金屬結合小分子催化中，金屬與小分子的配位通常會導致兩種催化劑的失活。該活化的雙功能催化劑催化了后續(xù)的環(huán)加成反應，實現(xiàn)了軸手性三氮唑產(chǎn)物的合成。盡管該活性Ir(I)/方酰胺物種的具體結構還有待進一步的研究確認，作者認為該催化體系能進一步應用于催化其他不對稱反應。同期，溫州大學的李龍課題組亦報道了類似的催化反應，但采用的是手性Rh催化劑結合亞磷酰胺配體（ J. Am. Chem. Soc ., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c01985， 點擊閱讀詳細 ）。